临床试验
临床试验是否对人体进行了系统的调查，以测试新型医疗干预措施的安全性和有效性，包括药物、手术或行为治疗。临床试验通常分为四种类型阶段。在一期临床试验中，通常涉及数十名受试者，首次在人类身上测试一种新的程序，并收集有关安全性的数据。在一项可能涉及数百名患者的II期试验中，研究人员寻求一种新型干预措施对相关疾病具有治疗效果的证据。在三期临床试验中，通常涉及数千名患者，将新干预措施与标准干预措施或安慰剂进行比较。在被称为上市后研究的IV期试验中，从临床实践中接受干预的患者中收集关于干预的长期安全性和有效性的信息，并与对照治疗进行比较。临床试验中对新型医学干预措施的严格评估是循证医学的基础。
历史发展
随机临床试验是二十世纪医学上最重要的进步之一。在其发展之前，治疗方法是基于一系列病例的发表，这些病例的使用被证明是有益的。由于潜在偏倚的来源众多，包括临床医生之间专业知识的差异，以及选择更有可能康复的患者纳入研究，病例系列往往导致误导性的结果。临床医生面临着众多的治疗方法可供选择，而几乎没有证据依据来进行选择。例如，英国著名的临床试验学家理查德·多尔(Richard Doll)描述了在他开始研究治疗的时候是如何消化性溃疡1948年，他能够从字母表中的每个字母开始列出所谓的治疗方法。
在20世纪中期之前的临床试验中，交替对患者进行两种比较治疗。这种方法存在缺陷，因为医生可以预测治疗任务，从而通过改变患者在队列中的位置来选择特定患者将接受哪种治疗。直到20世纪中叶，R.A. Fisher在1926年为农业实验开发的使用随机数的分配策略才被用于临床试验。使用随机数的分配抵消了选择中的偏差，并为统计学家提供了随机误差的估计，这是现代统计分析的一个关键组成部分。英国医学研究委员会(MRC)是第一个使用随机数随机分配治疗的临床试验。百日咳免疫试验开始于1946年。更广为人知的MRC链霉素结核病试验开始于几个月后，但在该研究之前公布了结果百日咳1948年的审判。
自20世纪中叶以来，临床试验在评估新型医疗干预措施的安全性和有效性方面的应用有了急剧增加。各种社会和政治因素支持了这一趋势。第二次世界大战之后的一段时期见证了在卫生研究方面前所未有的公共投资。1945年，美国美国国立卫生研究院预算拨款为70万美元;1970年的拨款为15亿美元。在这一时期，药品监管也发生了重大变化。从1938年到1962年，美国食品和药物管理局(FDA)只被授权要求新药进行安全性测试。沙利度胺悲剧发生后，数百名婴儿在子宫内接触沙利度胺后出生时患有先天性畸形，紧随其后的立法改革极大地增加了FDA的权力。1962年的Kefauver-Harris法案扩大了FDA测试新药安全性和有效性的授权。
在临床试验中对新药的安全性和有效性进行测试的环境日益国际化。药品监管机构和制造商之间的合作旨在使临床试验的进行和药品监管机构对临床试验的审查标准化。国际协调会议良好临床实践指南是这项工作的一个关键实例。在研究中保护人类受试者同样被视为一个全球关注的问题。也许在这个国际论坛上最有影响力的道德文件是世界医学协会的《赫尔辛基宣言》。该宣言要求临床试验由适当组成的研究伦理委员会进行审查;研究无不端行为;获得人类主体的同意;参与研究在利益与伤害之间形成了有利的平衡;受试者的选择要公平。
伦理问题
临床试验中一些最重要的伦理挑战源于医生和研究人员职责的冲突。医生对病人负有受托义务，包括有义务提供称职的个人护理。相比之下，研究人员对科学和社会负有义务，包括按照试验方案规定提供治疗，确保患者遵守治疗，并鼓励他们留在研究中。考虑到这些责任可能发生冲突，临床试验的核心道德问题是:医生什么时候可以合法地为患者提供临床试验的登记?虽然这个问题有各种各样的答案，但最被广泛接受的答案是临床平衡。根据临床平衡，只有在研究中的医疗干预与合格的医疗护理相一致时，医生才可以合法地为患者提供临床试验的登记。更正式地说，它要求在研究开始时，就首选治疗方法存在诚实的、专业的分歧。临床平衡对临床试验设计的影响是深远的。
自20世纪90年代以来，关于临床试验设计的两个问题一直主导着研究伦理学文献。首先是在发达国家新药审批过程中安慰剂控制的适当作用。发达国家的药物监管机构，如FDA，长期以来都要求新药在获得许可前至少要在两次临床试验中证明优于安慰剂。实践中美国源于立法，要求FDA确保新药是有效的，也就是说，它们对治疗感兴趣的疾病有一定的效果，但通常限制其要求相对有效性证据的能力。根据临床平衡，当对相关疾病没有有效的治疗方法时，安慰剂对照临床试验是没有问题的。
批评的焦点是在临床试验中使用安慰剂对照来测试针对可治疗疾病(如严重抑郁症和精神分裂症)的新型干预措施。在这些情况下使用安慰剂是不允许的，因为任何称职的医生都不会不为患者提供治疗，因此，违背了临床平衡。
2002年修订的《赫尔辛基宣言》搁置了这一基本的道德要求，并首次允许在“令人信服和令人不安的情况下”使用安慰剂对照科学合理的方法原因”存在。这一变化似乎违反了《宣言》的一项核心条款，即“在对人体受试者进行医学研究时，与人体受试者福祉有关的考虑应优先于科学和社会的利益。”事实上，是否有科学合理的方法上的理由偏爱安慰剂对照，而不是标准治疗对照，这仍然是一个悬而未决的问题。
在文献中受到相当关注的第二个临床试验设计问题是在发展中国家的新的和负担得起的治疗方法的临床试验中选择对照治疗。分歧最初是由临床试验引发的，该临床试验测试了短期齐多夫定与安慰剂在预防艾滋病毒母婴传播方面的效果。临床试验的批评者指出，发达国家使用了一种名为ACTG 076的有效预防方案。他们声称，拒绝在发展中国家进行临床试验的受试者获得这种预防方案，构成了发达国家和发展中国家之间的道德双重标准。
临床试验的支持者反驳说，ACTG 076方案不适合在许多发展中国家使用，而且费用过高。国际规则的变化倾向于巩固而不是解决争端。《赫尔辛基宣言》禁止在发达国家存在有效治疗方法的情况下在发展中国家进行安慰剂对照试验，并指出“一种新方法的益处、风险、负担和有效性应与目前最好的预防、诊断和治疗方法进行对比测试。”然而，“涉及人类受试者的生物医学研究国际伦理准则”允许在这些情况下进行安慰剂对照试验，前提是临床试验“符合研究对象招募人群的健康需求，并且有[]保证，如果证明安全有效，将合理地提供给该人群。”
开放的问题。临床试验的伦理和科学之间的界面充满了有待充分解决的具有挑战性的问题。适应性设计的作用应该是什么，例如，在临床试验中，分配到一种或另一种治疗的概率是动态的，以尽量减少接受治疗的受试者的数量，这些治疗最终被证明是次等的?替代疗法能否在临床试验中得到严格评估?替代疗法从业者可能会声称，替代疗法不能从整体治疗环境中移除，这是严格评估治疗效果的重大障碍。药物遗传学检测将如何影响临床试验的进行?药物遗传学的支持者认为，通过基因检测确定哪些人可能对治疗有反应，哪些人可能遭受不良事件，将提高临床试验的效率和安全性。批评者想知道这种测试的收益是否会像承诺的那样大，以及它对临床试验结果的普遍性有什么影响。
虽然临床试验设计中的伦理问题一直是学术研究的主题，但临床试验进行和报告的伦理方面却相对被忽视。随着临床试验结果数据的积累，临床试验中的治疗方法之间可能会出现差异，从而提出是否应该尽早停止试验的问题。人们普遍认为，当临床试验使用死亡率或严重发病率的结局指标时，应建立一个独立的数据监测委员会，定期审查积累的数据。指导数据监测委员会作出决定的令人满意的道德框架尚未形成。
临床试验结果报告中的伦理问题也值得关注。如果研究人员未能报告阴性临床试验的结果，那么试验中的受试者就会毫无风险地暴露在风险中，发表偏倚的问题就会加剧。虽然这在直觉上似乎是有问题的，但公开临床试验结果的义务的道德基础尚未明确。
查尔斯WEIJER
另请参阅补充和替代医学；药物；人体实验研究．
参考书目
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互联网资源
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